Eculizumab 주사제(품명: 솔리리스주)

■ 고시 개정 전체내용
1. 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준을 모두 만족하는 경우 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 아    래 -
 가. 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)
  1) 투여대상
    유세포분석(Flow cytometry)으로 측정한 발작성야간혈색소뇨증과립구클론크기(PNH granulocyte clone size)가 10% 이상이고, 유산탈수효소(LDH: Lactate dehydrogenase)가 정상 상한치의 최소 1.5배 이상인 만 18세 이상의 환자로서 다음 하나에 해당하는 경우

- 다    음 -
    가) 혈전증: 치료적 항응고제 요법이 필요했던 혈전 또는 색전증 기왕력
    나) 폐부전: 정상적인 활동의 제한을 초래하는 흉통, 숨가쁨(New York Heart Association Class III), 폐동맥고혈압 확진
    다) 신부전: 신부전 병력(eGFR≤60mL/min/1.73㎡)
    라) 평활근 연축: 입원, 마약성 진통제가 필요한 중증의 재발성 통증 에피소드
    마) 임신 및 산후 3개월 이내

  2) 제외 대상
    가) 과립구 클론(Granulocyte clone) 크기가 10% 미만인 환자
    나) 재생불량성 빈혈에 다음 중 두 가지 이상 해당되는 경우
      (1) 호중구수 0.5 X 10^9/L 미만
      (2) 혈소판수 20 X 10^9/L 미만
      (3) 망상적혈구(Reticulocyte) 25 X 10^9/L 미만
      (4) 중증의 골수 저세포성(Bone marrow hypocellularity)
    다) 다른 생명을 위협하는 질환(급성 골수성 백혈병 또는 고위험성 골수형성이상 증후군 등)을 동반하고 있어서 장기적인 예후에 치료로 인한 효과를 기대할 수 없는 환자
    라) 치료에 대한 반응을 저하시킬 것으로 예측되는 다른 의학적 상태의 존재

  3) 치료 효과 평가치료 시작 후 매 6개월마다 모니터링하여 투여 유지 여부를 평가함
    가) 모니터링 자료
     (1) 6개월 간격 제출 자료
      (가) 유산탈수효소(LDH: Lactate dehydrogenase)
      (나) 전체 혈구수와 망상 적혈구
      (다) 지난 6개월 동안의 수혈 현황
      (라) 철 시험
      (마) 요소, 전해질 및 사구체여과율(eGFR)
      (바) 최근 임상 병력
     (2) 12개월 간격 제출 자료
      (가) 수막구균 백신 접종 확인 증명서
      (나) 처음 적합성의 근거가 된 임상 증상에 대한 경과보고서
      (다) 삶의 질
      (라) 유세포분석(Flow cytometry)로 측정한 과립구 클론 크기

    나) 투여 유지 기준
        평가 후 다음과 같은 경우가 아니면 투여를 지속 할 수 있음

- 다    음 -
     (1) 치료 효과를 평가하기 위한 6개월, 12개월 모니터링 자료를 제출하지 않은 경우
     (2) 의학적 정당한 이유 없이 솔리리스주 투여를 6개월에 3회 이상 받지 않은 경우(단, 의료진의 판단에 따른 경우 객관적 근거를 제출하여야 함)
     (3) 솔리리스주 투여에도 LDH가 정상 상한치 1.5배 이하로 지속적으로 감소하지 않는 경우 또는 LDH 수치가 정상 수치의 1.5배 이하로 유지하다가 다시 1.5배 이상으로 지속적으로 상승하는 경우(LDH 검사 주기는 2∼4주로 함). 단, 임신 및 산후 3개월 이내 환자의 경우 적용 제외하며, 그 외 수술, 감염, 혈관외 용혈 등으로 인한 LDH 증가 사례는 위원회에서 심의토록 함.
     (4) 솔리리스주 투여에도 신기능이 악화되어 지속적인 신장투석요법을 유지해야 하는 경우
     (5) 솔리리스주 투여에도 생명을 위협하는 새로운 혈전이 발생한 경우(단, 1년 이내에 발생한 혈전에 대해서는 위원회에서 심의토록 함)
     (6) 6개월 및 12개월 모니터링 시 다음 중  두 가지 이상을 만족하는 경우 :
      (가) 호중구수 0.5 x 10^9/L미만
      (나) 혈소판수 20 x 10^9/L미만
      (다) 망상적혈구(reticulocyte) 25 x 10^9/L미만
     (7) Allogeneic stem cell transplantation을 시행하여 PNH관련 증상이 호전된 경우
     (8) 12개월 모니터링 시 과립구 크기가 10% 미만이며 LDH가 정상 상한치 이하인 경우(솔리리스주 투여를 6개월 중단하고 다시 위원회에서 심의토록 함)
     (9) 기타 위원회에서 투여중지가 필요하다고 판단되는 경우
        ※ 동종조혈모세포이식(Allogeneic stem cell transplantation)의 인정 기준을 충족하는 경우 적극적 치료 방법인 이식을 고려하여야 함.

  4) 조혈모세포이식을 실시하는 요양기관(“조혈모세포이식의 요양급여에 관한 기준”의 인력ㆍ시설 및 장비 기준에 적합한 요양기관)에서 요양급여 인정 여부에 대하여 사전 신청하여 승인 받은 경우에 한하여 인정함.

 나. 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS: atypical Hemolytic Uremic Syndrome)
  1) 투여대상: 다음의 조건을 모두 만족하는 비정형 용혈성 요독 증후군인 경우

- 다    음 -

    가) 아래 조건을 모두 만족하는 활성형 혈전미세혈관병증(TMA: Thrombotic Microangiopathy)
     (1) 혈소판수: 해당 요양기관의 정상 하한치 미만
     (2) 분열적혈구(schistocytes)
     (3) 헤모글로빈 < 10g/dL
     (4) lactate dehydrogenase(LDH): 정상 상한치의 1.5배 이상

    나) 다음에 해당되는 신장손상
     (1) 기존의 신장기능이 저하된 환자에서 eGFR 20% 이상 감소
     (2) 기존의 신장기능이 정상인 환자에서 혈청 크레아티닌이 연령 및 성별에 따른 정상 상한치 이상
     ※ 추가적으로 다음의 기관 손상 유무 확인
      (가) 혈전미세혈관병증으로 인한 신경계 손상
      (나) 혈전미세혈관병증으로 인한 심장 손상
      (다) 혈전미세혈관병증으로 인한 소화기계 손상
      (라) 혈전미세혈관병증으로 인한 폐 손상 등

    다) 혈장교환　또는 혈장주입을 하기 이전의 혈액 샘플에서 ADAMTS- 13 활성이 10% 이상.
       - 단, ADAMTS-13 활성 결과 확인 전 혈소판 수 30×109/L 이상 및 혈청 크레아티닌 150μmol/L(또는 1.7㎎/㎗) 이상인 경우에는 사전신청서 제출 후 투여 가능하며, ADAMTS-13 활성 결과 10% 미만인 경우 이후 투여 분부터는 불인정
    라) 대변 STEC(Shiga toxin-producing E.Coli) 결과 음성

  2) 제외대상: 다음과 같은  원인으로 인한 혈전미세혈관병증(TMA)
    가) Shiga toxin으로 인한 용혈성 요독 증후군
    나) 활동성 악성종양
    다) 활동성 HIV 감염
    라) 이식(단, 신장이식의 경우는 예외로 함)
    마) 약물(항암제, 면역억제제, 퀴닌, 고용량의 칼시뉴린 저해제, 항혈소판제제, sirolimus, anti-VEGF agents 등)
    바) 자가면역질환으로 인한 혈관염 또는 감염
    사) 섬유소 혈전증(파종성혈관내응고증, 헤파린으로 인한 혈소판감소증, 헬프증후군(HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets), 발작성야간혈색소뇨증, 파국적 항인지질 증후군(Catastrophic Antiphospholipid Syndrome))
    아) 패혈증
    자) 기타 이차성 용혈성 요독 증후군

  3) 치료효과 평가
    가) 초기 모니터링 자료(치료 시작 후 2개월에 제출, 단 각 항목에 따른 검사 미제출 시에는 사유 기재)
     (1) 2개월간의 CBC, 혈소판, LDH, haptoglobin, reticulocyte 수치
     (2) 혈청 크레아티닌, 사구체여과율(eGFR)
     (3) anti-CFH antibody 검사결과
     (4) 유전자검사 결과
     (5) 수막구균 백신 접종 확인 증명서
     (6) 지난 2개월 동안의 수혈 현황
     (7) 가족력
     (8) 최근 임상 병력

    나) 유지기 모니터링 자료(치료 시작 후 매 6개월마다 모니터링하여 투여유지 여부를 평가함)
     (1) 6개월간의 CBC, 혈소판, LDH, haptoglobin, reticulocyte 수치
     (2) 혈청 크레아티닌, 사구체여과율(eGFR)
     (3) 지난 6개월 동안의 수혈 현황
     (4) 최근 임상 병력

    다) 투여 유지 기준
     (1) 효과 평가
      (가) 혈소판수, haptoglobin, LDH 중 2가지 이상의 정상화
      (나) 다음에 해당하는 신장기능 개선
       ○ 투여 직전 측정한 eGFR 보다 25%를 초과한 호전
       ○ 신장기능이 악화 되지 않은 경우(투여 직전 측정한 eGFR ± 25%)

     (2) 투여기간
      (가) 솔리리스주 투여가 필요한 유전자 변이가 있거나 재발할 가능성이 높은 환자(이전에 수차례 재발하였거나 가족력이 있는 경우)는 2년간 지속 투여를 인정하며, 추가 투여가 필요한 경우 매회 실시한 모니터링에 대한 심의결과에 따라 인정함.
      (나) 유전자 변이가 없거나 확인되지 않은 환자의 지속투여는 매회 실시한 모니터링에 대한 심의결과에 따라 인정함.
      (다) 솔리리스주 투여 중단 이후 재발되어 재투여가 필요한 경우 사전신청서(ADAMTS-13, STEC 결과 생략 가능) 제출 후 즉시 투여 가능함.

    라) 투여 중단 기준
     (1) 신장투석을 유지해야 하며, 신장 합병증이 개선되지 않는 경우
     (2) 솔리리스주를 투여 받은 6개월 중 4개월간 신장투석을 유지하고 있으며, 신장 이외 합병증이 개선되지 않는 경우
     (3) 치료효과를 평가하기 위한 6개월 간격 모니터링 자료를 제출하지 않은 경우
     (4) 의학적 정당한 이유 없이 솔리리스주 투여를 6개월에 3회 이상 누락된 경우(단 의료진의 판단에 따른 경우 객관적 근거를 제출하여야 함.)
     (5) 기타 위원회에서 투여중지가 필요하다고 판단되는 경우

  4) 신장이식과 혈장교환술을 동시에 실시하는 요양기관(“장기 등 이식에 관한 법률”에 따라 지정된 요양기관)에서 요양급여 인정여부에 대하여 사전 신청하여 승인 받은 경우에 한하여 인정함. 단, 사전신청서 제출 후 즉시 투여 하는 경우는 추후 승인 시 종전 투여분을 소급 인정함.

2. 솔리리스주는 중대한 수막구균(Meningococcus) 감염에 대한 감수성을 증가시키므로 모든 환자가 투약 최소 2주전에 수막구균 백신을 투여 받아야 하며 최신의 백신 접종지침에 따라 재접종해야 함. 단, 솔리리스주를 즉시 투여해야 하는 경우 수막구균 백신을 동시에 투여하며 항생제치료를 병행할 수 있음.

3. 솔리리스주의 사전승인을 위한 절차 ？ 방법 및 위원회 구성 등에 대한 세부사항은 건강보험심사평가원장이 정함.

■ 고시 개정 고시번호(시행일자)
고시 제2020-305호(2021.1.1.)

■ 고시 개정 사유
교과서, 임상진료지침, 임상연구문헌,  제외국 평가결과 등을 참고하여 신장 이식 후 혈전미세혈관병증이 보이는 비정형 용혈성 요독 증후군에 급여

■ 관련문헌 등
 · Harrison's Principles of Internal Medicine, 19e > Chapter 341: Vascular Injury to the Kidney
 · Principles of Critical Care, 4e > Chapter91: TTP, HUS, and Other Thrombotic Microangiopathies
 · Wintrobe clinical hematology. 13e.(2019)
 · Robbins Basic Pathology. 10e. Elsevier; 2018
 · NORD(National Organization for Rare Disorders) Guides for Physicians(2019) >The Physician’s Guide to Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS)
 · Clinical Practice Guidelines for the Management of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in Korea. J Korean Med Sci (2016)
 · Sawai T, et al. Diagnostic criteria for atypical hemolytic uremic syndrome proposed by the joint committee of the Japanese society of nephrology and the Japan pediatric society. Clin Exp Nephrol (2014)
 · Laurence J, et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS): Essential Aspects of an Accurate Diagnosis. Clinical Advances in Hematology & Oncology (2016)
 · Hajeong Lee et al.  Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med Vol. 35(2020)
 · Campistol J.M, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia (2015)
 · Fox L.C, et al. Consensus opinion on diagnosis and management of thrombotic microangiopathy in Australia and New Zealand. Nephrology (2018)
 · Azoulay E, et al. Expert Statements on the Standard of Care in Critically ill adult patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest (2017)
 · Hideki Kato et al. Clinical guides for atypical hemolytic uremic syndrome in Japan, Pediatrics International (2016)
 · KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE ON THE EVALUATION AND MANAGEMENT OF CANDIDATES FOR KIDNEY TRANSPLANTATION (2018)
 · Timothy H.J. Goodship, Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference, Kidney International (2017)
 · NRCTC, The Annual Report of the National Renal Complement Therapeutics Centre (2018/19)
 · 호주 PBS (March, 2019)
 · 캐나다 CADTH (August, 2015)
 · Exceptional Access Program(EAP) Reimbursement Criteria for Frequently Requested Drugs, Ontario Drug Benefit Formulary (2019)
 · NICE, Eculizumab for treating atypical haemolytic uraemic syndrome (2018 reviewed)
 · C.M. Legendre et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Atypical Hemolytic？Uremic Syndrome, NEJM (2013)
 · Fakhouri F, et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial. AJKD(2016)
 · An Open-Label, Multi-Center Clinical Trial of Eculizumab in Pediatric Patients With Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome (2014)
 · Larry A. Greenbaum et al. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome, Kidney International (2016)
 · Julien Zuber et al. Use of Highly Individualized Complement Blockade Has Revolutionized Clinical Outcomes after Kidney Transplantation and Renal Epidemiology of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Nephrol (2019)
 · Gonzalez Suarez et al. Outcomes of Kidney Transplant Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Treated with Eculizumab: A Systematic Review and Meta-Analysis (2019)
 · Julien Zuber et al. French Study Group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies, Nephrol (2012)
 · Marina Noris et al. Atypical Hemolytic？Uremic Syndrome. N Engl J Med (2009)

■ 변경 전 고시번호(시행일자)
고시 제2018-120호(2018.7.1.)

출처 : 건강보험심사평가원